《毁灭战士4》才发售不久就被发现游戏内藏有很多彩蛋。到目前为止，游戏玩家发现的彩蛋有《上古卷轴5：天际》、《辐射4》、《指挥官基恩》、电影《终结者2》和初代《毁灭战士》。
《上古卷轴5：天际》的彩蛋：不仅带着龙裔的头盔，仔细看！膝盖还中了一箭。
《指挥官基恩》彩蛋：这款头盔和《指挥官基恩》中的款式一样，不过画面效果要比当初的像素风格高一些。
《辐射四》彩蛋：在《毁灭战士4》中到处都能找到《辐射4》的梗。UAC的门上贴着各种标志。
最后，官方还在游戏中加入了初代《毁灭战士》的彩蛋，玩家可以解锁一个初代《毁灭战士》的经典地图。